浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 陆海琦 王娴

　　乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁着全球女性的生命健康。据最新数据统计，全世界每年新发乳腺癌患者约167.7万，约52万患者死于乳腺癌。其中4%-6%的乳腺癌诊断时即为转移性乳腺癌，而接受辅助治疗的早期患者中仍有30%-40%可发展为转移性乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率约20%。在我国，乳腺癌的发病率也在逐年上升，每年有近20万女性被诊断出乳腺癌，尤其是东部沿海地区及经济发达的大城市，其乳腺癌的发病率增加尤其显著。从死亡率的曲线也可以看出，随着新的诊疗手段的普及，虽然全球乳腺癌的死亡率逐步下降，然而，在中国特别是在广大的农村地区，乳腺癌死亡率的下降趋势仍不显著，其主要原因在于缺乏对晚期乳腺癌治疗的全程管理。

　　复发转移性晚期乳腺癌目前仍是不可治愈的疾病，患者可能会经历长期多线综合治疗，难度相对较大，是临床医师面临的一大挑战。其治疗目的主要是缓解症状，改善生活质量，延长患者生存期。晚期乳腺癌治疗的全程管理就是以此目的为前提，根据患者病情，个体情况包括身体及经济等各方面条件，为患者选择合理的综合治疗的手段，选择最佳的一线治疗和后续治疗，以全身系统治疗为主，结合合理的局部治疗，对患者进行随访，依从性管理等，最大限度延长疾病进展时间，同时应预测进展风险，评估可能的进展后处理等。

　　晚期乳腺癌治疗全程管理治疗的理念，是继晚期乳腺癌“慢性病”治疗和“维持治疗”后，2013年由我国学者江泽飞等提出的晚期乳腺癌治疗新理念。2003年，世界卫生组织就提出将恶性肿瘤作为一种慢性疾病，2011年圣安东尼奥国际乳腺大会也进一步强调晚期乳腺癌“慢性病”治疗的理念。晚期乳腺癌需要转变现有治疗策略，将其作为“慢性病”进行长期的治疗和管理。对于激素受体受体阳性患者，“慢性病”治疗已经成为现实，HER-2阳性患者由于曲妥珠单抗(赫赛汀)的出现，生存预后也大为改观，“慢性病”治疗正逐步从理论走向实践。随着全程管理理念的提出，晚期乳腺癌患者的生存将会进一步改善。

　　1.复发转移乳腺癌的病情评估

　　首先应该应对有转移或者复发表现的乳腺癌患者进行系统评估，明确病变范围。如有可能，可对复发病灶进行活检，并再次确认激素受体状况(ER和PR)和HER-2状况。对患者进行系统评估后，明确是单纯复发还是全身转移，以采取相应的治疗原则。

　　2.合理采取局部治疗手段

　　复发患者总体可分为2大类：保乳术后的同侧乳房复发和(或)区域淋巴结复发；改良根治术后胸壁和区域淋巴结的复发。在适当的时间，选择合适的局部治疗可以迅速缓解晚期乳腺癌患者的症状，使患者的生活质量得到明显的改善。保乳术后的同侧乳房复发患者可以接受挽救性乳房切除，区域淋巴结复发的局部治疗则可以采用手术和放疗相结合的方法。改良根治术后的局部区域复发总体预后不如保乳术后的同侧乳房复发。放射治疗是局部区域性复发患者综合治疗的主要手段之一。

　　对于存在脑转移、软脑膜转移灶、脉络膜转移灶、胸腔积液、心包积液、胆道梗阻、尿路梗阻、即将发生的骨折、病理性骨折和脊髓压迫时，应首选局部治疗，包括放疗、积液引流术等，以控制病情、缓解症状。对于有局限性、有疼痛的骨转移或软组织转移灶和胸壁转移的患者，也可以考虑局部治疗。

　　3.根据患者合理进行系统性治疗

　　对复发或转移性乳腺癌患者进行系统评估后，如果是全身病变，有明确的骨转移患者，应该首先给予双膦酸盐治疗，并根据肿瘤激素受体(ER和/或PR)和HER-2状态决定药物治疗策略：如果激素受体(ER和/或PR)阳性，疾病发展缓慢、软组织转移和(或)骨转移，无症状的内脏转移，首先内分泌治疗。HER-2阳性复发转移性乳腺癌，首选曲妥珠单抗联合化疗。激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但对内分泌治疗无效的患者应考虑化疗。

　　3.1内分泌治疗

　　复发转移性乳腺癌内分泌治疗可以选择的药物包括：LHRH类似物(戈舍瑞林或亮丙瑞林)、芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)、雌激素受体调变剂(他莫昔芬、托瑞米芬)、雌激素受体下调剂(氟维司群)、孕激素类药物(醋酸甲地孕酮和甲羟孕酮)和mTOR抑制剂(依维莫司)等。

　　对于绝经后晚期乳腺癌患者，在辅助TAM他莫昔芬治疗后发生复发转移，一线内分泌治疗可以选择芳香化酶抑制剂或者氟维司群500 mg治疗方案；在辅助芳香化酶抑制剂治疗后发生复发转移，内分泌治疗可尝试首选氟维司群500 mg治疗方案，但需要更多的循证医学证据支持。对于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的晚期乳腺癌患者，可以考虑甾体类AI芳香化酶抑制联合依维莫司治疗，但应权衡受益和药物治疗导致的不良反应。对于晚期绝经前患者，可在卵巢功能抑制的情况下选择芳香化酶抑制剂，氟维司群或芳香化酶抑制剂联合依维莫司。

　　3.2化疗

　　对于激素受体阴性、转移灶并不局限于骨或软组织、或伴有症状的内脏转移、或激素受体阳性但对内分泌治疗耐药的患者、或存在需要快速缓解的疾病等的患者应接受化疗。化疗方案的选择要考虑既往的化疗方案，患者的肿瘤负荷及患者的年龄等一般状况。

　　晚期乳腺癌化疗药物包括蒽环类、紫杉类、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、铂类、环磷酰胺、5-FU、MTX等。一线单药包括：蒽环类(多柔比星、表柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星)、紫杉类(紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇)、抗代谢类(卡培他滨、吉西他滨)及非紫杉类微管形成抑制剂(长春瑞滨)。单药序贯治疗可作为肿瘤负荷较小、无症状的内脏转移患者，尤其是高龄患者的首选治疗。对既往接受过治疗的患者的有效率为20-30%。联合化疗一般近期疗效(包括客观缓解率和至进展时间)优于单药，但毒性较大且生成获益较少，对于有广泛转移、疾病快速进展、有生命威胁的内脏转移、需要快速缓解的疾病或症状、患者耐受性较好的话，可以考虑联合化疗。NCCN推荐的联合化疗方案包括：CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶)、CEF(环磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶)、AC(多柔比星、环磷酰胺)或EC(表柔比星、环磷酰胺)、AT(多柔比星联合多西他赛或紫杉醇)、XT(多西他赛联合卡培他滨)、GP(吉西他滨联合紫杉醇)、NX(长春瑞滨联合卡培他滨)等。很多乳腺癌患者在术后辅助治疗中接受了蒽环类及紫杉类药物的治疗，出现复发转移后并无标准化疗方案。

　　3.3维持治疗在转移性乳腺癌中的应用：

　　维持治疗是指患者完成既定的化疗周期，对于肿瘤缓解或疾病稳定的患者，使用原方案或者其中一个有效、毒性低的药物继续治疗直至病情进展。维持治疗可以延缓耐药，最大限度延长肿瘤进展时间，延长总生存。制定晚期乳腺癌治疗方案时不仅应考虑到一线化疗方案，还应该考虑到一线治疗有效后的维持化疗，即树立“一线+维持”治疗的理念。制定联合方案时应考虑包含后续维持治疗的药物。

　　3.4抗HER-2靶向治疗

　　对于HER-2阳性的转移或复发乳腺癌患者，推荐一线使用含曲妥珠单抗的联合化疗方案。曲妥珠单抗可联合的化疗药物和方案有：紫杉醇联合或不联合卡铂、多西他赛、长春瑞滨和卡培他滨，以及联合多西他赛+帕妥珠单抗。对于紫杉类药物失败的患者，应考虑曲妥珠单抗联合长春瑞滨或卡培他滨的治疗。HER-2和激素受体同时阳性的晚期乳腺癌患者中，对病情发展较慢或不适合化疗的患者，可以选择曲妥珠单抗联合内分泌治疗。经一线含曲妥珠单抗方案治疗后进展的HER-2阳性的转移性乳腺癌患者，后续治疗中应继续阻滞HER-2通路。可选用的方案包括：保留曲妥珠单抗而更换其他化疗药物，如卡培他滨或长春瑞滨；也可换用拉帕替尼加其他化疗药物，如卡培他滨；也可停用细胞毒药物，而使用两种靶向药物治疗的联合，如曲妥珠单抗联合拉帕替尼，或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗(目前尚未在国内进行临床试验)；也可考虑使用T-DM1。

　　复发转移性乳腺癌目前仍是一个不可治愈的疾病，主要以延长生存期、改善生存质量为目标，因此在治疗过程中须全面贯彻“全程管理理念”。每个治疗方案使用的时间、数量、停止治疗时间应该根据患者的情况来定，应兼顾规范化和个体化治疗的原则，最终达到“延年益寿，细水长流”的治疗效果。